ASCO 2017: Онкогинекология

В последние годы в онкогинекологии наблюдается затишье. Нет новых идей, как можно улучшить имеющиеся лечебные подходы, а новые эффективные методы терапии, такие как иммуноонкология, пока не пришли в виде полномасштабных исследований в эту область. Вместе с тем, на прошедшем ежегодном съезде ASCO были озвучены результаты целого ряда исследований, которые позволяют оценить эффективность методик уже широко используемых в клинической практике сегодня.
Рак яичников
В исследовании LION предпринята попытка оценить целесообразность выполнения тазовой и параортальной забрюшинной лимфаденэктомии у больных IIВ-IV стадий при достижении полной циторедукции. Проведенные исследования не дали утвердительного ответа на этот вопрос. Известно одно рандомизированное исследование, в котором больных IIIВ-IV стадий после выполнения первичной циторедукции в оптимальном объеме (размер резидуальной опухоли не более 1 см) рандомизировали в группу тазовой и параортальной лимфаденэктомии или в контрольную группу, пациентам которой удаляли только макроскопически увеличенные (более 1 см) лимфоузлы [1]. В дальнейшем всем больным проводили платиносодержащую химиотерапию. Было включено 427 больных, у трети из них была выполнена полная циторедукция, у остальных – оптимальная. Число удаленных лимфоузлов в группе лимфаденэктомий составило 51, частота обнаружения в них метастазов составила 70%. Выполнение систематической лимфаденэктомии достоверно увеличило время до прогрессирования (медиана с 22, 4 мес. до 29,4 мес.), но не повлияло на продолжительность жизни (медиана в контроле 56,3 мес. и 58,7 мес. в группе лимфаденэктомии). Выполнение лимфаденэктомии значительно увеличило продолжительность операции и объем кровопотери, но не привело к достоверному увеличению частоты послеоперационных осложнений. Авторы сделали вывод, что проведение платиносодержащей химиотерапии при развитии рецидива нивелирует выигрыш от выполнения тазовой и парраортальной лимфодиссекции, полученный на первом этапе.
В исследовании LOIN решили сконцентрироваться на больных IIВ-IV стадий, у которых выполнена полная циторедукция (нет макроскопических проявлений болезни) и у которых клинически и рентгенологически отсутствуют признаки метастазирования в тазовые и параортальные лимфоузлы [2]. В исследовании могли принять участие только опытные хирурги после оценки протоколов 12 циторедуктивных операций и соответствующих морфологических заключений. Выполнение лимфаденоэктомии признавалось адекватным при удалении более 20 тазовых и более 10 параортальных лимфоузлов. Было рандомизировано 647 больных. В группе лимфаденэктомии среднее число удаленных лимфоузлов составило 57, частота обнаружения в них метастазов – 56%. Несмотря на высокую частоту метастазирования в лимфоузлы, выполнение лимфаденэктомии не привело к увеличению медианы времени до прогрессирования (медиана 25,5 мес. в обеих группах) и продолжительности жизни (медиана 65,5 мес. в группе лимфаденэктомии и 69,2 мес. в контроле). Выполнение лимфаденэктомии привело к увеличению продолжительности операции с 280 до 340 мин., объема кровопотери – с 500 мл до 650 мл, частоты инфекционных осложнений, потребовавших назначения антибиотиков, – с 18% до 25% и 60-дневной послеоперационной летальности – с 0,9% до 3,1%. Примерно 80% больных в той и другой группах получили затем комбинацию производных платины и таксанов. Авторы пришли к выводу, что после достижения полной циторедукции дополнительное выполнение систематической лимфаденэктомии, несмотря на удаление субклинических метастазов у 56% больных, не улучшает отдаленных результатов лечения, но достоверно увеличивает частоту послеоперационных осложнений. Проведение платиносодержащей химиотерапии успешно элиминирует или контролирует микроскопические метастазы в забрюшинных лимфоузлах.
Другим хирургическим исследованием было исследование DESCTOPE III, оценившее целесообразность и возможность выполнения полной циторедукции при возникновении первого рецидива заболевания. Ретроспективные исследования показали, что отдельные больные выигрывают при таком подходе, особенно в случае полной циторедукции. Немецкая группа по онкогинекологии (AGO) проанализировало свой опыт хирургического лечения рецидива и выявила 3 предсказывающих полную циторедукцию фактора: платиночувствительный рецидив, полная первичная циторедукция и отсутствие асцита. Эти предсказывающие факторы были затем валидированы в проспективном исследовании DESKTOP II, в которое было включено 516 больных с первым рецидивом заболевания [3]. Из них у 261 (51%) пациентки имелись все три фактора, предсказывающих полную цитредукцию. Операция была выполнена у 129 больных, частота полной циторедукции составила 76%. Авторы сделали вывод о хорошей предсказывающей способности трех вышеуказанных факторов.
В исследовании DESKTOP III, представленном на ASCO, больные с первым платиночувствительным рецидивом и наличием всех предсказывающих полную циторедукцию факторов AGO были рандомизированы в группу химиотерапии или оперативного лечения с последующей химиотерапией. Основным критерием эффективности была продолжительность жизни, вторичными – время до прогрессирования, частота полной циторедукции и хирургические осложнения. В исследование было включено 407 больных, из которых серозный рак был диагностирован у 80%, первоначально стадия болезни была IIIB-IV у 75%, 90% получали в первой линии производные платины и таксаны, медиана времени до прогрессирования составила 20 мес. Группы были сбалансированы по данным прогностическим факторам, и 90% больных в каждой группе получали химиотерапию производными платины и таксанами. Из 204 больных, рандомизированных в группу хирургического лечения, у 12 (6%) она не была выполнена. Медиана продолжительности операции составила 220 (150-300) мин. Частота полной циторедукции составила 72,5%. При этом у 33% больных для этого потребовалось выполнить резекцию кишки и у 3% – выведение колостомы, средняя кровопотеря составила 250 мл. Из отдаленных результатов была представлена медиана времени до прогрессирования, которая составила 19,6 мес. в группе оперативного лечения и 14,0 мес. в группе только химиотерапии (HR=0,66, p<0,001). При этом у больных с неполной циторедукцией медиана времени до прогрессирования составила 13,7 мес. а при достижении полной циторедукции – 21,2 мес. или 7,2 мес. выигрыша по сравнению с химиотерапий только. Это соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 44% (HR=0,56, p<0,0001).
Авторы сделали вывод, что выполнение повторной циторедуктивной операции у больных с первым платиночувствительным рецидивом и наличием всех трех факторов AGO, предсказывающих выполнение полной циторедукции, достоверно увеличивает время до прогрессирования по сравнению с химиотерапией. При этом польза от комбинированного подхода отмечена только у 72,5% больных, которым удалось выполнить полную циторедукцию. Это метод лечения может использоваться в учреждениях с опытом выполнения и высокой частотой полных циторедукций. Одновременно требуется тщательная селекция больных по своему функциональному состоянию и наличию факторов AGO, предсказывающих выполнение полной циторедукции. Исследование продолжается для определения основного критерия эффективности – продолжительности жизни.
В отсутствие новых эффективных режимов химиотерапии распространенного рака яичников целью большинства проводимых исследований является попытка увеличения продолжительности времени до прогрессирования после проведения первой или последующих линий. В качестве препаратов, способных увеличить период благополучия после окончания химиотерапии, были использованы антиангиогенные агенты. Бевацизумаб, моноклональное антитело к VEGF, при добавлении к химиотерапии первой линии таксанами и производными платины и продолжении после ее окончания увеличило медиану времени до прогрессирования на 3 мес. Пазопаниб, мультикназный игибитор VEGFR, PDGFR и FGFR, при поддержке после окончания химиотерапии первой линии продлил время до прогрессирования на 5,6 мес. Однако оба препарата не увеличили продолжительность жизни. Третьим препаратом, который изучается с этой целью, является цедираниб. Цедираниб – мультикиназный ингибитор VEGFR, PDGFR и c-Kit, был изучен в рамках рандомизированного исследования ICON 6, результаты которого были доложены на прошедшем ASCO [5].
В исследование включались больные с платиночувствительным рецидивом после первой линии химиотерапии, которым назначали либо только платиносодержащую химиотерапию, либо химиотерапию и цедираниб 20 мг внутрь ежедневно одновременно, либо химиотерапию и цедираниб одновременно с последующим продолжением цедираниба в качестве поддержки в течение 18 мес. или ранней отмены в случае прогрессирования и непереносимой токсичности. В качестве химиотерапии разрешались комбинации производных платины с таксанами или гемцитабином или монотерапия производными платины. Первоначально основным критерием эффективности была продолжительность жизни, для чего необходимо было включить в исследование 660 больных. Однако в процессе проведения ICON 6 AstraZeneca прекратило разработку препарата и, соответственно, поддержку проводимого исследования, что потребовало изменения дизайна. Исследователи могли включить только 440 больных и конечной точкой стало время до прогрессирования. Предварительные итоги ICON 6 были опубликованы в 2016 году и свидетельствовали о том, что добавление цедираниба к химиотерапии увеличило время до прогрессирования с 8,7 мес. в контроле до 9,9 мес., а при проведении последующей поддержки – до 11 мес. Прием цедираниба вызывал диарею, нейтропению и гипертонию, что послужило досрочным прекращением лечения на фазе поддержки для 48% больных. На ASCO были доложены данные об общей выживаемости, медиана которой составила в контрольной группе 19,9 мес., в группе одновременного назначения химиотерапии и цидираниба – 26,6 мес. и в группе поддержки – 27,3 мес. Выигрыш в 7,4 мес. увеличения медианы продолжительности жизни по сравнению с контролем не достиг статистической достоверности ввиду малого количества больных.
Авторы, тем не менее, делают вывод о перспективности дальнейшего изучения цедираниба у больных раком яичников. В исследовании ICON 9 планируется изучить эффективность комбинации олапариба и цедираниба у больных с платиночувствительным рецидивом заболевания.
Другой группой препаратов, которая изучается в качестве поддержки для увеличения времени до прогрессирования при платиночувствительном рецидиве, являются PARP-ингибиторы ((поли(аденозиндифосфат[ADP]-рибозы)-полимераза). Этот фермент играет важнейшую роль в репарации однонитевых разрывов ДНК. В случае отсутствия функции фермента PARP в результате ингибирования его функции все однонитевые разрывы ДНК превращаются в двухнитевые, которые наиболее трудны для восстановления. Наиболее эффективным методом восстановления структуры ДНК при разрыве двух нитей является метод гомологичной репарации. Ключевую роль в инициации гомологичной рекомбинации играют белки BRCA 1 и 2. В случае нарушения функции белка BRCA (например, в результате мутации его гена) механизм гомологичной репарации заблокирован, клетка не может восстановить структуру ДНК, в которой накапливаются двухнитевые разрывы, что в конечном случае должно приводить к остановке клеточного деления и включению апоптоза. Первоначально ингибиторы PARP и разрабатывались для больных с наследственными мутациями гена BRCA1/2. Известно, что у 15-20% больных серозным раком яичников имеется герминальная (наследственная) мутация гена BRCA, в результате которой мутированный белок BRCA утрачивает способность запускать гомологичную репарацию. Еще у 5-15% больных имеется соматическая (определяемая только в опухолевых клетках) мутация гена BRCA. Однако нарушения гомологичной репарации за счет других механизмом – гораздо более часто встречаемый феномен (феномен BRACness). Это может происходить за счет мутации генов, которые кодируют другие белки, участвующие в гомологичной репарации, или за счет гиперметилирования участков ДНК, контролирующих функцию гена BRCA. Все это делает перспективным использование ингибиторов ПАРП не только при наличии герминальной мутации BRCA, но и у больных с отсутствием функции гомологичной репарации. Блокада PARP приводит к многочисленным двухнитевым разрывам ДНК, которые клетка не может восстановить ввиду отсутствия механизма гомологичной репарации.
В исследовании SOLO2 проводилась оценка PARP-ингибитора олапариба у больных – носителей мутации генов BRCA1/2 c платиночувствительным рецидивом [6]. Больные должны были получать платиносодержащую химиотерапию по поводу рецидива и демонстрировать частичную или полную регрессию опухолевого процесса. Их рандомизировали в группу плацебо или олапариба, который назначали в дозе 150 мг внутрь 2 раза в день ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования. В исследование было включено 295 больных: в группу олапариба и плацебо – 196 и 99 пациенток соответственно. Медиана времени до прогрессирования в группе олапариба составила 19,1 мес., в группе плацебо – 5,5 мес., что соответствует достоверному уменьшению относительного риска прогрессирования на 70% (HR=0,30, p<0,0001). На конгрессе ASCO была доложена оценка токсичности и качества жизни больных, включенных в исследование [7]. Основными проявлениями токсичности олапариба 3-4 степени были анемия (19%), нейтропения (5%) и астения (4%). Несмотря на большую токсичность олапариба по сравнению с плацебо, его прием не привел к снижению качества жизни. Более того, прием олапариба сочетался с достоверным увеличением продолжительности времени без каких-либо симптомов, обусловленных болезнью или приемом препарата.
Результаты SOLO2 подтверждают данные исследования по изучению другого PARP-ингибитора нирапариба у больных платиночувствительным рецидивом [8]. В это исследование включались больные серозным раком яичников с платиночувствительным рецидивом (6 месяцев и более от момента введения последней дозы платиновых производных до первых признаков прогрессирования), которым было проведено лечение рецидива комбинацией с включением платины с эффектом (регрессия опухоли или ее стабилизация). Согласно протоколу в исследование включалась когорта больных с наличием герминальной мутации гена BRCA (кBRCA+), в другую когорту включались больные с отсутствием герминальной мутации гена BRCA (кBRCA-). В последней когорте проводили дополнительный тест на определение дефицита функции гомологичной репарации ДНК (феномен BRACness). Кроме того, методом секвенирования определяли наличие соматической мутации BRCA в клетках опухоли. Больные в каждой когорте были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу нирапариба в дозе 300 мг внутрь ежедневно или плацебо до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности считали медиану времени до прогрессирования, которую оценивали от момента рандомизации (после окончания химиотерапии рецидива) до радиологических признаков прогрессирования.
Всего в исследование было включено 553 больных: 203 больных в кBRCA+ (из них 138 в группу нирапариба и 65 в группу плацебо) и 350 больных в кBRCA- (из них 234 в группу нирапариба и 116 в группу плацебо). При медиане наблюдения 17 мес. медиана времени до прогрессирования была достоверно дольше в группе нирапариба во всех когортах (табл. 1). В кBRCA+ медиана составила 21 мес. и 5,5 мес. в группе нирапариба и плацебо, что соответствует достоверному относительному снижению риска прогрессирования на 73%. В группе больных с отсутствием герминальной мутации также отмечен позитивный эффект нирапариба: у этих больных медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,9 мес. в группе плацебо до 9,3 мес. в группе нирапариба, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 55% (HR=0,45; p<0,001). У больных с наличием нарушений гомологичной репарации в опухолевых клеток медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,8 мес. до 12,9 мес. (HR=0,38, p<0,001). В случае если это нарушение произошло вследствие соматической мутации гена BRCA1/2, то медиана времени до прогрессирования составила 20,9 мес. и 11 мес. соответственно (HR=0,27, p=0,02). Т.е. нирапариб демонстрировал одинаково высокую эффективность независимо от характера мутации в гене BRCA (герминальная или соматическая).
Лечение нирапарибом сопровождалось выраженной токсичностью. Частота осложнений 3-4 степени составила 74,1% и 22,9% в группе нирапариба и плацебо. Превалирующей токсичностью 3-4 степени была гематологическая, включая тромбоцитопению (61,3% больных), анемию (50,1%) и нейтропению (30,2%). Прекращение терапии в связи с токсичностью потребовалось у 14,7% больных в группе нирапариба и у 2,2% в группе плацебо. У большинства больных в группе нирапариба потребовалось снижение дозы препарата, после чего проявления гематологической токсичности были редкими.
Таким образом, результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность PARP-ингибиторов в качестве поддерживающей терапии у больных низкодифференцированным серозным раком яичников, сохраняющим чувствительность к платине. У больных с герминальной мутацией гена BRCA1/2 проведение поддерживающей терапии олапарибом или нирапарибом снижает относительный риск прогрессирования на 70% и 73% соответственно. Была показана целесообразность назначения PARP-ингибиторов, в частности, нирапариба, независимо от наличия или отсутствия герминальной мутации гена BRCA. Наибольший выигрыш от поддержки нирапариба получают больные с наличием герминальной или соматической мутации BRCA1/2, а также больные с другими механизмами нарушения гомологичной репарации ДНК. Необходимо дополнительное время наблюдения для того, чтобы оценить влияние поддерживающей терапии на продолжительность жизни больных серозным раком яичников с платиночувствительным рецидивом заболевания. В настоящее время проводится оценка эффективности поддерживающей терапии олапарибом и цидиранибом.
Рак тела матки
Рак тела матки характеризуется быстрым увеличением заболеваемости в развитых странах мира. К счастью, у большинства больных эта болезнь диагностируется на ранних стадиях в связи с развитием маточных кровотечений, извещающих о возможности развития заболевания. Основным методом лечения в таком случае является выполнение гистероэктомии. Решение о последующем назначении адъювантного лечения базируется на оценке факторов риска, к которым относятся возраст, степень злокачественности опухоли и инвазии миометрия, наличие лимфоваскулярной инвазии. Примерно 15-25% больных относятся к группе высокого риска (I стадия с высокой степенью злокачественности, стадии II-III стадии, серозные и светлоклеточные опухоли) и, соответственно, имеют высокий шанс развития отдаленных метастазов. Ранее стандартным адъювантным лечением была дистанционная лучевая терапия на область малого таза. Рандомизированные исследования показали равную клиническую эффективность лучевой терапии и адъювантной химиотерапии. Поскольку при проведении адъювантной химиотерапии отмечено увеличение частоты локальных рецидивов заболевания, представлялось логичным проведение химиолучевого лечения. Это преимущество химиолучевой терапии было подтверждено в последующих рандомизированных исследованиях, в частности, RTOG9708 и EPRTC-55991. В этом году на ASCO были представлены результаты другого рандомизированного исследования – PORTEC-3 [9].
В этом исследовании сравнивалась эффективность и токсичность стандартной дистанционной лучевой терапии на область малого таза (1,8 Гр 5 дней в неделю, 5 недель до суммарной очаговой дозы 48,6 Гр) и химимолучевой терапии, когда при проведении облучения на 1 и 4 неделях вводили цисплатин в дозе 50 мг/м2, а после окончания лучевой терапии назначали 4 курса химиотерапии комбинацией карбоплатина AUC × 5 и паклитаксела в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели. В исследование включались больные раком эндометрия с высоким риском прогрессирования без признаков болезни после выполнения оперативного лечения. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, вторичными – безрецидивная выживаемость и токсичность.
В исследование было включено 660 больных, медиана возраста которых составила 62 года. У 42% пациенток была выполнена гистерэктомия отдельно или с удалением труб и яичников, у 58% дополнительно выполнялась тазовая лимфаденэктомия. У 29% больных опухоль имела строение серозной или светлоклеточной, у 59% имелась лимфоваскулярная инвазия. Первая стадия болезни послеоперационно была дигностирована у 29%, II стадия – у 25% и III – у 46% больных.
При анализе отдаленных результатов при проведении химиолучевой терапии с последующей адъювантной химиотерапией отмечена тенденция увеличения 5-летней безрецидивной выживаемости с 69% до 76% (HR=0,77, р=0,078) и общей выживаемости с 77% до 82% (HR=0,79, p=0,18). При этом кривые общей выживаемости стали разделяться в пользу химиолучевой терапии только после 3 лет наблюдения. При анализе характера прогрессирования локальные рецидивы диагностированы у 4 и 6 больных в группе облучения и химиолучевой терапии соответственно, отдаленные метастазы – у 92 и 76 пациенток соответственно (разница не достигла статистической достоверности). При многофакторном анализе безрецидивной выживаемости показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при проведении химиолучевой терапии и ее снижение при наличии стадии III в сравнении с I-II и лимфоваскулярной инвазии. Было показано достоверное увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости для больных III стадией при проведении химиолучевой адъювантной терапии с 58% до 69%.
Проведение химиолучевой терапии существенно увеличило токсичность терапии, частота осложнений 3-4 степени составила 61% и 13% в группе химиолучевой и лучевой терапии соответственно. Основным проявлением токсичности 3-4 степени была гематологическая. На фоне проведения химиолучевой терапии отмечается достоверное ухудшение качества жизни в течение 12 месяцев с момента начала терапии.
Авторы делают вывод, что по сравнению с лучевой терапией проведение химиолучевого лечения ассоциируется с недостоверным улучшением безрецидивной и общей выживаемости при одновременном достоверном увеличении токсичности и снижении качества жизни. Только у больных III стадией проведение химиолучевой терапии достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость. Поскольку кривые общей выживаемости для всех больных стали расходиться в пользу химиолучевой терапии только после 3 лет, делается предположение о необходимости дальнейшего наблюдения с целью объективной оценки изученных методов лечения на продолжительность жизни.
Еще одно исследование было посвящено определению наиболее эффективной комбинации для проведения адъювантной терапии рака эндометрия. Известно, что при диссеминированном раке эндометрия многие годы наиболее эффективной комбинацией считалась комбинация цисплатина и доксорубицина. Затем в сравнительных рандомизированных исследованиях было показано, что добавление паклитаксела к доксорубицину и цисплатину достоверно увеличивает эффективность при одновременном серьезном увеличении токсичности, а затем была показана равная эффективность тройной комбинации и комбинации паклитаксела и цисплатина. После этого комбинация паклитаксела и производных платины, чаще карбоплатина, стала наиболее популярной комбинацией при лечении больных раком эндометрия. Эта комбинация была использована в исследовании PORTEC для проведения адъювантной химиотерапии. Но является ли она оптимальной для этой популяции больных? На этот вопрос решили ответить японские исследователи, которые в рандомизированном исследовании JGOG 2943 сравнили эффективность и токсичность различных режимов адъювантной химиотерапии больных раком эндометрия с высоким риском прогрессирования после оперативного лечения [10].
Были изучены комбинации доксорубицина и цисплатина (АР), доцетаксела и цисплатина (DP) паклитаксела и карбоплатина (ТС), которые вводили каждые 3 недели 6 курсов. В исследование включались больные с I-II стадиями при наличии степени злокачественности 2-3 и инвазии более 1/2 толщи миометрия, III стадии и IV стадии с наличием метастазов только в брюшной полости, которые были хирургически удалены. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, вторичными точками – безрецидивная выживаемость и токсичность.
В исследование было включено 788 больных с медианой возраста 59 лет и следующим распространением болезни: I-II стадии – у 30% больных, III – у 64% и IV – у 6%. В основном опухоли были представлены эндометриоидными карциномами (81%) со степенью злокачественности 2-3 (76%).

При медиане наблюдения 7 лет не отмечено достоверной разницы в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных, при этом имеется тенденция к улучшению отдаленных результатов при использовании таксан-содержащих комбинаций, особенно с включением доцетаксела. Выбор в пользу таксан-содержащих комбинаций также обусловлен результатами оценки токсичности. Наилучшая переносимость отмечена у комбинации с включением доцетаксела. Авторы делают вывод, что комбинации производных платины и таксанов являются хорошей альтернативой старой комбинации цисплатина и доксорубицина при проведении адъювантной терапии у больных раком эндометрия