Комбинация гемцитабина и капецитабина – новый стандарт адъювантной терапии резектабельного рака поджелудочной железы

Современная онкология не может похвастаться успехами в лечении рака поджелудочной железы. У каждого второго больного в момент постановки диагноза имеются отдаленные метастазы. Лишь примерно 15-20% больных имеют ранние стадии процесса и могут рассматриваться кандидатами для выполнения хирургического удаления. Однако 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения не превышает 10%, что указывает на системный характер заболевания и делает обоснованным назначение адъювантной химиотерапии. Использование лейковорина и 5-фторурацила в качестве адъювантной терапии приблизило 5-летнюю выживаемость к 20%. Сравнение гемцитабина и лейковорина-5-фторурацила показало их равную эффективность, но лучшую переносимость последнего. Гемцитабин стал стандартным препаратом для адъювантной терапии операбельного рака поджелудочной железы. Одновременно в Японии в рандомизированном исследовании была продемонстрирована большая эффективность перорального фторпиримидина S1 в сравнении с гемцитабином в качестве адъювантной терапии рака поджелудочной железы. Все это сделало актуальным оценку эффективности гемцитабина в комбинации с пероральным фторпиримидином капецитабином у этой популяции больных.

В рандомизированном исследовании ESPAC-4 ставилась цель сравнить эффективность и токсичность гемцитабина и комбинации гемцитабина и капецитабина в качестве адъювантной терапии больных раком поджелудочной железы после радикального оперативного вмешательства. В исследование включались больные в общем удовлетворительном состоянии после выполнения полной резекции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (резекция R0 или R1) c отсутствием признаков внутрибрюшинной диссеминации или отдаленных метастазов, послеоперационных осложнений и любым уровнем CA-19-9. Больные, которым ранее проводилась предоперационная химиотерапия, с макроскопическими остаточными проявлениями болезни (резекция R2) и стадией IV в исследование не включались. Больные были рандомизированы в группу гемцитабина 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни и группу гемцитабина в той же дозе и капецитабина внутрь в дозе 1660 мг/м2 ежедневно 1-21 дни лечения. Курсы лечения повторяли каждые 4 недели, всего проводили 6 курсов. Стратификация проводилась по наличию или отсутствию опухолевых клеток в краях резекции. Основным критерием эффективности была медиана общей продолжительности жизни. Дополнительными критериями эффективности были 2- и 5-летняя выживаемость, безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни.
За период 2008-2014 гг. в исследование было включено 730 пациентов. Медиана возраста больных составила 65 лет, мужчины составляли большинство (57%), I-II и III стадии были у 10% и 89% больных соответственно, метастазы в региональных лимфоузлах выявлены у 80%, у 60% больных определялись опухолевые клетки в краях резекции, послеоперационные осложнения зарегистрированы у 28% пациентов.

При медиане наблюдения 43,5 мес. медиана общей продолжительности жизни составила 25,5 мес. и 28,0 мес. для гемцитабина и комбинации соответственно. Это соответствует достоверному относительному уменьшению риска смерти на 18% при назначении комбинации по сравнению с гемцитабином (HR=0,82; p=0,032). Наличие опухолевых клеток по линии резекции (R1) статистически значимо ухудшало прогноз, и характер адъювантной терапии не оказывал существенного влияния на отдаленные результаты. В группе больных с R0 резекцией проведение адъювантной химиотерапии комбинацией гемцитабина и капецитабина достоверно увеличило медиану продолжительности жизни почти на год. При многофакторном анализе, кроме характеристики краев резекции, постоперационная концентрация CA 19-9, степень дифференцировки опухоли, статус лимфоузлов и максимальный размер первичной опухоли влияли на общую продолжительность жизни. При подгрупповом анализе во всех анализируемых подгруппах отмечалась достоверно лучшая или равная продолжительность жизни при использовании комбинации в сравнении с гемцитабином.

В группе гемцитабина и в группе комбинации адъювантная терапия была прекращена досрочно у 35% и 46% пациентов, из них по причине токсичности – у 14% и 22%, прогрессирования заболевания – у 9% и 5%, и по другим причинам – 12% и 20% соответственно. Частота осложнений 3-4 степени зарегистрирована у 24% больных в группе гемцитабина и у 38% в группе комбинации. Основным проявлением токсичности 3-4 степени в обеих группах была нейтропения, использование комбинации несколько увеличило частоту диареи и существенно – кожную токсичность. Смерть на фоне терапии от разных причин была зафиксирована у 2% больных в каждой группе.
Таким образом, использование в качестве адъювантной терапии комбинации гемцитабина и капецитабина увеличивает продолжительность жизни в сравнении с гемцитабином только у больных раком поджелудочной железы после выполнения радикального оперативного лечения. Это улучшение достигается за счет умеренного увеличения токсичности. Использование комбинации капецитабина и гемцитабина увеличивает 5-летнюю ожидаемую выживаемость до 28,8% в сравнении с 16,3% и 15,9% при назначении гемцитабина или 5-фторурацила соответственно. Наибольший выигрыш от использования комбинации отмечен у больных с отсутствием опухолевых клеток в краях резекции (R0), хотя и у больных с R1 отмечается статистически незначительный выигрыш от ее назначения. У больных резектабельным раком поджелудочной железы комбинация гемцитабина и капецитабина становится новым стандартом проведения адъювантной терапии.