Алкилирующие препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов

Пауль Эрлих в 1898 г. разработал первый противоопухолевый препарат — метилнитрозомочевину Во время войны 1914-1918 гг. в качестве кожно-нарывного отравляющего вещества на Западном фронте был использован иприт. Попадая на кожу, он вызывал тяжелые кожные поражения, а при вдыхании — отек легких. В США в 1943 г. было получено производное иприта — азотиприт (мехлорэтамин). Когда случайно было обнаружено, что при воздействии на организм он вызывал лимфопению, этот агент стали использовать для лечения пациентов со злокачественными лимфопролиферативными расстройствами; в результате наступало частичное или полное выздоровление, хотя и временное. Мехлорэтамин, мелфалан, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид получили широкое клиническое применение. Реже использовали азиридины: тиофосфамид, эпоксиды (дибромодульцитал) и алкилалкансульфонаты, в частности бусульфан. Препараты нитрозомочевины кармустин, ломустин и семустин обладают выраженными липофильными свойствами и легко проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их используют для лечения опухолей головного мозга.

Стрептозоцин представляет собой монофункциональный алкилирующий агент, нетоксичный для костного мозга; однако стрептозоцин разрушает (3-клетки поджелудочной железы, вызывая сахарный диабет. Механизм действия алкилирующих препаратов Молекулярный механизм действия алкилирующих препаратов заключается в алкилировании ДНК злокачественных клеток с нуклеофильным замещением. Все алкилирующие вещества образуют ковалентные связи между алкильными (насыщенными атомами углерода) группами и клеточными молекулами и дают реактивные электрофильные метаболиты, которые связываются с нуклеофильными веществами, такими как ДНК. Мехлорэтамин представляет собой пролекарство. Расщепление вещества происходит спонтанно при физиологическом рН, и ионы хлорэтилдиазония или карбония алкилируют ДНК или белки. Молекулярный механизм действия состоит в алкилировании ДНК опухолевых клеток с нуклеофильным замещением (SN1 или SN2), преимущественно 7N-гуанина, 6О-гуанина и 3N-цитозина.

Субстраты алкилирования распространены повсюду и включают белки (ферменты, клеточные мембраны) и нуклеотиды; их алкилирование в нормальных клетках объясняет возникновение побочных эффектов. Все атомы О и N пуринов и пиримидинов представляют собой преимущественные субстраты, такие как 6О-гуанин, 7N-гуанин, 3N-цитозин, 3N-тимидин и 1N-аденин. Бифункциональные алкилирующие агенты вызывают более серьезные повреждения ДНК по сравнению с монофункциональными. Образование межцепочечных перекрестных связей (ISC) лучше всего коррелирует с цитотоксическим действием на опухолевые клетки. Некоторые данные показывают, что эти ISC могут преимущественно алкилировать транскрипционно активные области генома. ISC препятствуют репликации ДНК и транскрипции РНК.

Монофункциональные продукты реакции (аддукты) вызывают разрывы одноцепочечной ДНК либо спонтанно, либо в результате депуринизации под влиянием эндонуклеаз. С другой стороны, таутомеризация оснований аддуктов вызывает ошибочное спаривание оснований, являющееся главной причиной мутаций и возможного канцерогенеза/лейкозогенеза в нормальных клетках, подвергнутых действию алкилирующего агента. Проникновение алкилирующих агентов в опухолевые и нормальные клетки осуществляется путем активного транспорта посредством физиологических транспортеров (азотиприты) или пассивным путем (нитрозомочевина). Так, мехлорэтамин использует нормальный транспортер холина, мелфалан — нормальный транспортер L-глутамина, а цисплатин — нормальный транспортер метионина.