Доксорубицин и даунорубицин для химиотерапии рака

Доксорубицин и даунорубицин — препараты представляют собой антибиотики антрацикли-нового ряда и продуцируются некоторыми штаммами грибов Streptomyces. Доксорубицин обладает широким спектром высокой противоопухолевой активности в отношении многих видов опухолей. Его структура отличается от даунорубицина заменой ОН-группы на атом водорода. Оба препарата прочно связываются с ДНК, нарушая ее спиральную структуру. Антибиотики интеркалируют между парами оснований, не проявляя специфики по отношению к их структуре. Также образуются разрывы в цепях ДНК. Наряду с этим, в клетке возникают свободные радикалы, обладающие высокой реакционной способностью. Они могут вызывать развитие некоторых токсических эффектов, например обуславливать кардиотоксичность препаратов.

Устойчивость клеток к антибиотикам, по крайней мере частично, зависит от MDR-белка, обеспечивающего выведение лекарственных препаратов. По-видимому, между двумя антибиотиками существует перекрестная устойчивость, которая имеет сложный характер. Существованием механимзма MDR в определенной степени можно объяснить перекрестную устойчивость между алкалоидами винки и актиномицином. Оба антибиотика активны по отношению к клеткам, находящимся в S-фазе. Препараты вводят внутривенно быстрым капельным способом, так как они вызывают нарывы. Антибиотики быстро выводятся из плазмы крови, однако конечный этап выведения доксорубицина протекает медленно. Лекарства быстро попадают в селезенку, почки, легкие, печень и сердце, но не проникают в головной мозг. Разрушение препаратов происходит в печени, и у больных с нарушенной функцией этого органа могут развиться тяжелые токсические осложнения. После приема доксорубицина 40% препарата выводится с желчью в виде неизмененного антибиотика, адриамицинола и других продуктов. Основные острые токсические эффекты, наблюдающиеся после назначения доксорубицина и даунорубицина, проявляются в подавлении функции костного мозга, тошноте и рвоте, мукозите, алопеции и в желудочно-кишечных расстройствах. Степень алопеции ослабляется, если до момента введения препаратов и после него больному проводится охлаждение головы.

К числу наиболее существенных хронических проявлений побочных эффектов препаратов, ограничивающих их назначение в высоких дозах, относится кардиотоксичность, которая выражается в развитии аритмий и сердечной недостаточности. Развитие кардиотоксичности зависит от общей дозы вводимых препаратов, и риск возникновения этого осложнения возрастает, если величина дозы превышает 500 мг/м . Однако иногда кардиотоксические эффекты развиваются даже после назначения антибиотиков в такой невысокой дозе, как 300 мг/м2. Наряду с дозой вводимых препаратов, большую роль играет схема их назначения. Высокое содержание антибиотиков в плазме крови может обуславливать их большую токсичность. Проявления кардиотоксичности в доклиническй стадии наблюдаются гораздо чаще, чем это предполагалось ранее.

Такое обстоятельство является весьма существенным при лечении детских опухолей. В настоящее время исследуются возможности применения кардиопротекторов. Одним из неприятных побочных эффектов антибиотиков является развитие мукозита, которое зависит от дозы и схемы назначения препаратов. В определенной степени это проявление токсичности можно ослабить при введении L-глутамина. Доксорубицин обладает широким спектром активности по отношению к опухолям детей и взрослых. К ним относятся лимфомы, мелкоклеточная карцинома бронхогенного происхождения, аденокарциномы яичников, молочной железы и желудка, а таже саркомы кости и мягких тканей, рак печени и мочевого пузыря. Даунорубицин эффективен при лечении больных острым лимфобластным и миелобластным лейкозом. Дозы антибиотика варьируют, однако обычно назначают 50 мг/м2 еженедельно. Митоксантрон. Соединение представляет собой антрахинон, близкий к доксорубицину, который связывается с ДНК. При внутривенном назначении терминальный период полувыведения препарата составляет 36 ч. Он вызывает нарывы и имеет спектр активности, близкий к доксорубицину, проявляя эффективность при метастазирующем раке легкого, лимфоме и лейкозе. К числу основных токсических проявлений относится подавление миелопоэза.