Генетика нейрофиброматоза 1 типа. Механизмы развития

Нейрофиброматоз I типа — сравнительно частое аутосомно-доминантное заболевание, первично поражающее периферическую нервную систему и часто вызывающее множество доброкачественных нейрофибром. Тем не менее у небольшой части больных с повышенной частотой наблюдают определенные редкие злокачественные опухоли. Это такие опухоли, как нейрофибросаркома, астроцитома, рак шванновских клеток и хронический миелолейкоз детского возраста, чрезвычайно редко встречающийся у пациентов без нейрофиброматоза I типа. Аномальный рост клеток, наблюдаемый при данном заболевании, указывает, что нормальный ген может участвовать в регуляции деления клеток нервной ткани.

Ген NF1 семейными исследованиями сцепления картирован в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 17, и впоследствии клонирован с применением стратегии позиционного клонирования. Проверка последовательности гена NF1 и его белкового продукта показала значимую гомологию с белком, активизирующим ГТФазу, продуктом онкогена RAS. Это открытие позволяет думать, что нормальный продукт NF1 взаимодействует с неизвестным членом семейства генов RAS, регулируя пролиферативную активность нормальных клеток.

Мутантный ген NF1 не в состоянии регулировать нормальный рост клеток, приводя к опухоли. Эта модель позволяет считать ген NF1 геном-супрессором опухолевого роста. По аналогии с другими доминантно наследуемыми мутациями генов-супрессоров опухолевого роста для развития опухолей у больного нейрофиброматозом I типа необходима утрата или инактивация второго нормального аллеля в локусе NF1. В некоторых, но не всех, случаях злокачественных опухолей из шванновских клеток и ювенильного миелолейкоза показана потеря гетерозиготности по нормальному аллелю NF1 в тканях опухоли, но не в окружающих нормальных тканях. Обнаружение потери гетерозиготности нормального гена NF1 в некоторых опухолях не исключает роли многочисленных мутаций в других генах, ведущих к нерегулируемому делению клеток.