Карциноидный синдром

Карциноиды- группа нейроэндокринных опухолей, относящихся к АПУДомам- происходят из энтерохромаффинных клеток. Их гистологическое строение впервые было описано О. Lubarsch еще в 1888 г. Термин «карциноид» предложен S. Oberndorfer в 1907 г. Более полная гистологическая и гистохимическая характеристика карциноидов была дана в 50-х гг. XX в. группой исследователей под руководством A. Waldenstrom. В их работах была доказана связь клинических проявлений карциноидного синдрома с гормонально-активной опухолью тонкой кишки, показана роль серотонина в формировании клинической картины заболевания и предложен метод определения 5-ОИУК в моче.

Для характеристики многочисленных клинических проявлений карциноида используется термин «карциноидная болезнь». Описаны различные варианты клиники карциноидной болезни. Эти синдромы можно считать эпонимическими: карциноидный синдром, карциноидный спектр, энтеродерматокардиопатия, милиарный ангиоматоз, синдромы Кессиди-Шольте, Штейнера-Фернера, Хедингера, Бьйорк-Торсона, Жюля Верна, барона Мюнхгаузена.

Распространенность, локализация, классификация.

Карциноиды составляют 0,05-0,2% всех злокачественных опухолей и 0,4-1% новообразований ЖКТ.

Локализация карциноидов: тонкая кишка- 39%, аппендикс- 26%, прямая кишка- 15%, толстая кишка- 5-1%, желудок- 2-4%, поджелудочная железа- 2-3%, печень- менее 1%, бронхи- 10%. В 20% случаев карциноиды ЖКТ сопровождаются другими опухолями толстой кишки.

Один из наиболее целесообразных подходов к классификации карциноидных опухолей ЖКТ- их разделение по эмбриогенезу на передние, средние и задние. В соответствии с этим выделяют:

Карциноидные опухоли передней части пищеварительной трубки (бронхи, желудок, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа); эти новообразования аргентаффинно-негативны, содержат малое количество серотонина, иногда секретируют 5-окситриптофан и АКТГ, способны метастазировать в кости;
Карциноиды средней части пищеварительной трубки (тощая, подвздошная, правый отдел толстой кишки)- аргентаффинно-позитивны, содержат много серотонина, редко секретируют серотонин или АКТГ, редко дают метастазы;
Карциноидные опухоли задней части пищеварительной трубки (поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная и прямая кишка)- аргентаффинно-негативны, редко содержат серотонин и АКТГ, могут метастазировать в кости.
Карциноид- медленно растущая опухоль с относительно благоприятным течением, однако представления об ее доброкачественном характере в последние годы существенно изменились. Поскольку нейроэндокринные опухоли имеют различное происхождение, различается и их потенциальная злокачественность. Карциноидные опухоли из энтерохромаффинных клеток и инсулинома из ß-клеток островкового аппарата поджелудочной железы в 80-90% случаев являются доброкачественными, поскольку в их основе лежит трансформация специализированных зрелых клеток. Источником других нейроэндокринных опухолей, таких как гастринома, випома, соматостатинома, является мультипотентная стволовая клетка, дающая начало как эндокринным, так и экзокринным клеткам. Эти новообразования в 60-70% случаев имеют признаки злокачественного течения.

При небольших размерах и медленном росте без инфильтрации и сдавления окружающих тканей местные симптомы заболевания обычно не проявляются. Гистологически отличить злокачественный карциноид от доброкачественного трудно. Установлено, что опухоли со зрелыми гистологически дифференцированными клетками способны давать отдаленные метастазы.

Карциноиды чаще встречаются у лиц 50-60лет и почти одинаково часто среди мужчин и женщин.

Патофизиология

Патофизиология опухоли и патогенез заболевания в значительной степени связаны с поступлением в кровь гормонально-активных веществ и изменением чувствительности к ним специализированных рецепторов. К наиболее постоянным характеристикам карциноидного синдрома относится активность 5-гидрокситриптофандекарбоксилазы, которая катализирует образование из триптофана серотонина (5-гидрокситриптамина). После высвобождения серотонин быстро инактивируется моноаминоксидазой до 5-оксииндолальдегида, который в свою очередь под воздействием альдегиддегидрогеназы превращается в 5-ОИУК. Эта кислота быстро и почти полностью выделяется с мочой, поэтому циркулирующий в крови серотонин можно измерить по количеству выводимой 5-ОИУК за сутки.

Однако при карциноиде ситуация усложняется тем, что в ткани опухоли и метастазов образуется повышенное по сравнению с нормой количество серотонина. Нарушение метаболизма триптофана приводит к тому, что значительно большая, чем в норме, доля триптофана метаболизируется по пути образования гидроксииндола. В норме в серотонин превращается лишь 1% триптофана, у больных карциноидом- до 60%, что значительно уменьшает образование никотиновой кислоты из триптофана, в результате чего могут наблюдаться симптомы пеллагры и другие проявления отрицательного азотистого баланса. Кроме известных метаболитов триптофана, в моче больных карциноидом, могут быть обнаружены 5-гидроксииндолурат (коньюгат глицина и 5-гидроксииндолацетата) и коньюгат N-ацетилсеротонина с глюкуроновой кислотой.

В период усиления сосудодвигательной активности в крови определяются пептиды класса тахикининов (в т.ч. недекапептидная субстанция Р), брадикинин, гистамин, АКТГ, кортикотропин-рилизинг фактор.

Механизм приступообразного расширения сосудов у больных с карциноидным синдромом до сих пор недостаточно ясен. Его нельзя связать только с воздействием серотонина и гистамина, так как карциноидные опухоли могут вырабатывать и разнообразные индолы и химически не идентифицированные вещества (сосудисто-активные пептиды). Кроме того, высвобождение субстанции, вызывающей расширение сосудов, может быть спровоцировано катехоламинами, пентагастрином.

Итак, в отличие от феохромоцитомы, патофизиология которой связана в большей степени с адреналином и норадреналином, гормональная активность карциноидов ассоциируется преимущественно с секрецией серотонина- продукта превращения аминокислоты триптофана. Серотонин был выделен в чистом виде из клеток слизистой оболочки кишечника. Известно, что 90% серотонина образуется энтерохромаффииными клетками пищеварительного тракта. Большая часть вещества связывается тромбоцитами и разносится по органам и тканям. Другая часть действует паракринно в виде местного гормона, модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в ЖКТ. Кроме того, серотонин является активным нейромедиатором.

Другой моноамин- нейромедиатор дофамин, продуцируемый карциноидом, играет не меньшую роль в патофизиологии заболевания. Дофамин образуется в результате последовательных биохимических превращений аминокислоты фенилаланина и является предшественником норадреналина и адреналина, в ЦНС выполняет самостоятельную и очень важную медиаторную функцию. Приведенные структурно-функциональные соотношения в некоторой степени объясняют выраженную вегетативную дисфункцию, характерную для больных с гормонально-активными опухолями. Дофаминергические системы обеспечивают также реализацию моторной функции. Известна тесная связь дофаминергических нейронов и эндокринной системы: она объединяет тело нейрона в гипоталамусе с гипофизом, составляя функциональную основу гипоталамо-гипофизарной системы.

Карциноид помимо энтерохромаффинных клеток можетвозникать из эндокринных клеток, секретируюших различные гормоны- гистамин, кинины, полипептидные гормоны (гастрин, глюкагон, АКТГ, инсулин и др.), способен синтезировать и выделять серотонин, брадикинин, гистамин, простагландины. Продуцируемые опухолью гормоноподобные биологически активные вещества оказывают влияние на все системы организма. Это обстоятельство позволяет говорить о карциноидном синдроме как о заболевании, которое имеет собственный механизм поддержания патологических процессов с вовлечением всех органов и систем.

Клиника

Классическое описание гормонально-активного карциноида включает проявления со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой и нервной системы.Основными симптомами метастазирующего карциноида являются сосудодвигательные реакции (приливы), желудочно-кишечные расстройства (диарея) и фиброэластоз эндокарда (синдром Hedinger).

Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику ЖКТи секрецию. Чаще это схваткообразная боль в животе, имитирующая приступ холецистита, аппендицита, прободную язву желудка и другие проявления острого живота. Как правило, боль сопровождается теми или иными диспептическими и функциональными нарушениями (тошнота, рвота, понос).

Иногда на первый план выходят симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы. Под действием больших концентраций серотонина развиваются фиброз эндотелия, сужение артерий. Выраженная тахикардия, боль в области сердца, повышениеартериального давленияв сочетании с изменениями на ЭКГ метаболического и ишемического характера, симптомы недостаточности кровообращения- эти признаки заставляют врача предполагать заболевание сердечно-сосудистой системы с гипертоническим или коронарным кризом. Метаболические нарушения приводят к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана и клапанов легочной артерии), которые создают соответствующую физикальную и эхокардиографическую картину.

Бронхоспазм обязан своим происхождением серотонину, брадикинину, гистамину или их сочетанному действию. Приступообразные эпизоды затрудненного дыхания в некоторых случаях заставляют дифференцировать их с бронхиальной астмой.

Часто больные с проявлениями гормонально-активной опухоли длительное время наблюдаются неврологом или психиатром. Основанием для этого служит обилие трудно объективируемых жалоб, которые свидетельствуют об очевидной дисфункции ЦНС. Все эти симптомы можно разделить на те, которые возникают приступообразно или эпизодически, и те, что составляют фон заболевания. Симптомокомплекс клинических проявлений во время приступа соответствует диэнцефальному (гипоталамическому) синдрому. Обычно это внезапная головная боль с тошнотой или рвотой, глубокой депрессией и выраженным проявлением вегетативной дисфункции (обильный пот, озноб, гипертермия, гиперемия лица). Иногда возникают икота, чувство голода, гипогликемия. После приступа больные астенизированы, депрессивны, сонливы. Даже если приступов не бывает длительное время, у больных обнаруживаются признаки вегетативно-сосудистой неустойчивости, астенодепрессивный синдром.

Изменения кожи- наиболее постоянное проявление карциноида. Следует особо отметить, что гиперемия лица- весьма устойчивый признак заболевания. Иногда это первый симптом, который замечает врач и окружающие. В большинстве случаев гиперемию лица на первых порах традиционно связывают с приемом алкоголя. Однако больные карциноидом редко употребляют алкоголь: даже небольшое количество спиртного часто провоцирует приступ.

У больных с карциноидной опухолью часто наблюдаются диарея и приливы.

Диарею при карциноидной опухоли едва ли можно отличить от подобного нарушения другого происхождения. Эта диарея обычно связана с повышенной моторикой кишечника, обусловленной воздействием серотонина, и лишь иногда может быть вторично характер. В тяжелых случаях диарея сопровождается стеатореей.

Приливы обычно ощущаются больным в области щек, лба, шеи, в тяжелых случаях- в области груди, живота и конечностей. Они часто сопровождаются слезотечением, могут быть спровоцированы различными продуктами и нередко небольшим количеством спиртных напитков.

Описаны приливы 4 типов в области лица:

первый, эритематозный, обычно ограничивается лицом и шеей и длится 1-2 мин;
второй бывает несколько продолжительнее, при этом лицо сохраняет постоянный цианотический оттенок, нос становится пурпурно-красным;
третий тип длится часами и днями, может сочетаться с появлением глубоких морщин на лбу, остающихся и после прекращения прилива, сосуды конъюнктивы постоянно расширены, часто слезотечение, возможны отмечаться гипотония и диарея;
четвертый- ярко-красные пятна неправильной формы, часто вокруг основания шеи и на руках.
Разделение этого симптома на разные типы может иметь определенное клиническое значение. Приливы первого и второго типа обычно ассоциируются с карциноидной опухолью, происходящей из средней части пищеварительной трубки, но могут наблюдаться и при карциноидной опухоли бронхов, поджелудочной железы и др., т.е. возникающей из передней части этой трубки. Приливы третьего типа ассоциируются почти исключительно с карциноидной опухолью из передней части трубки.

У больных с карциноидной опухолью желудка иногда наблюдаются приливы четвертого типа. Антигистаминные препараты могут уменьшить частоту или интенсивность приливов у больных с нежелудочной локализацией карциноидной опухоли, у которой продукция гистамина не повышена.

Приливы в области лица при карциноидной опухоли следует отличать от идиопатического прилива во время менопаузы. При длительном существовании приливов можно предполагать, что они, скорее, идиопатические, чем вызванные карциноидным синдромом.

У большинства больных клиническая картина заболевания лишена типичных признаков. Типичный карциноидный синдром наблюдается преимущественно при метастазах в печень, хотя может встречаться и без них.

Некоторые особенности клинических проявлений, течения заболевания и прогноз связаны с локализацией опухоли.

Карциноид пищевода (злокачественный) впервые был описан Мак-Клауном в 1952 г. В дальнейшем появлялись новые сообщения о карциноиде этой локализации. Среди всех опухолей пищевода низкодифференцированный карциноид встречается в 1,3-2,4% случаев. Различают фунгозную, папиллярную или изъязвленную форму поражения. При иммуногистохимическом исследовании в карциноидах пищевода обнаруживают АКТГ, кальцитонин, серотонин.

Карциноид желудка наблюдается редко- 0,3% всех опухолей желудка и от 2 до 5 % карциноидов ЖКТ. Преимущественная локализация опухоли- малая кривизна, пилорический отдел или тело желудка. Патогномоничные признаки отсутствуют, могут наблюдаться такие осложнения, как желудочное кровотечение, стеноз.

Распространенность карциноидов двенадцатиперстной кишки невелика- от 1,3 до 5,2% всех карциноидов ЖКТ. Некоторые карциноидные опухоли двенадцатиперстной кишки продуцируют гастрин, вызывая развитие синдрома Золлингера-Эллисона. Описано сочетание карциноида с дуоденальной язвой. Как и другие поражения тонкой кишки, карциноид двенадцатиперстной кишки диагностируется при жизни с трудом, примерно в 10-15% случаев.

Карциноид тонкой кишки наблюдается в 30% всех карциноидов ЖКТ, наиболее частая локализация- подвздошная кишка (от 1 до 8% всех опухолей ЖКТ). Эти карциноиды (солитарные или множественные) наиболее часто встречаются в среднем и старшем возрасте. Указывают, что в случаях, когда размер опухоли тонкой кишки не превышает 1см, метастазирование не наблюдается, при размере 1-2 см метастазы отмечены у 29%, а в далеко зашедших случаях- у 88% больных. При прогрессирующем росте опухоли возможна кишечная непроходимость, кишечное кровотечение (распад опухоли); в редких случаях собственно симптомы опухоли как объемного образования выступают как наиболее ранние проявления заболевания. Вокруг опухоли можно наблюдать обширный спаечный процесс, фиброзные инфильтраты (склерогенное действие серотонина).

Карциноидные опухоли, происходящие из дивертикула Меккеля, не ведут себя агрессивно и обычно не обладают выраженной нейроэндокринной активностью, однако опухоли может сопутствовать типичный карциноидный синдром.

Чаще всего карциноиды обнаруживаются в червеобразном отростке- 50-60% всех карциноидов ЖКТ. Клиническая картина соответствует картине острого или хронического аппендицита, а само поражение устанавливают лишь при гистологическом исследовании. Количество метастазирующих карциноидов этой локализации невелико (1-3,5%), а отдаленные метастазы наблюдаются крайне редко. Даже интраоперационная диагностика карциноида аппендикса затруднительна. Впрочем, по мнению некоторых авторов, подозрительно булавоколбовидное утолщение в отростке.

Сравнительно редко карциноид локализован в толстой кишке- до 4% карциноидных опухолей ЖКТ. Эти опухоли наблюдают в основном в пожилом возрасте, чаще у женщин, преимущественно в области восходящей кишки. Клиника карциноидов толстой кишки весьма неспецифична. Карциноиды толстой кишки- самые злокачественные из карциноидов ЖКТ, дают метастазы в регионарные лимфатические узлы и отдаленные метастазы.

Карциноид прямой кишки- редкая локализация опухоли, примерно 0,03-0,04% случаев ректосигмоидоскопий. Специфическая клиническая картина отсутствует, признаки карциноида такие же, как и при других опухолевых поражениях прямой кишки (кровь в кале, нарушение стула и др.). Метастазы в печени находят в 12% случаев. Гормональная активность опухоли не выражена, карциноидный синдром обычно не наблюдается.

Карциноидные опухоли билиарного дерева и желчного пузыря относительно редки- описано 23случая. У 17 больных опухоль исходила из желчного пузыря и у 6- из внепеченочных желчных протоков. Ни у одного больного не было гиперпродукции серотонина и карциноидного синдрома. У 9 больных были обнаружены метастазы, у 7- с вовлечением печени.

Больные с карциноидом фатерова сосочка обычно обращаются за помощью в связи с механической желтухой. После оперативного вмешательства опухоль исследуется гистологически и гистохимически. Некоторые холангиокарциномы, исходящие из печени, в действительности могут быть карциноидами, происходящими из клеток билиарного дерева. Иногда они напоминают гепатому. Сложность состоит в том, что некоторые карциноидные опухоли секретируют а-фетопротеин- классический маркер гепатомы.

У больных карциноидным синдромом наблюдается характерное поражение сердца- синдром Хедингера (Hedinger)- фиброэластоз эндокарда правого желудочка сердца и клапанов на пути прохождения серотонина из печеночных метастазов в кровоток- трехстворчатого клапана сердца и клапанов легочной артерии. Аналогичные изменения возникают в левых отделах сердца при наличии сброса крови справа налево, либо когда опухоль локализуется в легких. У всех больных с карциноидным заболеванием сердца имели место признаки избыточной продукции серотонина. В эндотелии камер сердца, клапанов, крупных сосудов больных карциноидом образуются фиброзные бляшки, вызывающие деформацию клапанов. Бляшки состоят из гладкомышечных клеток, заключенных в строму из кислых мукополисахаридов и коллагена.

Клинически при поражении сердца в рамках карциноидного синдрома чаще всего наблюдаются признаки недостаточности правого предсердно-желудочкового клапана, стеноз легочного ствола или и то и другое. Аортальный и митральный клапаны обычно не повреждаются избытком серотонина в связи с присутствием в легких моноаминоксидазы.

У больных карциноидом увеличено образование фиброзной ткани, включая интраабдоминальный и ретроперитонеальный фиброз, тромбоз мезентериальных сосудов или вен, болезнь Пейрони (индурация полового члена) и карциноидную артропатию. Интраабдоминальный фиброз может вести к внутрибрюшным спайкам и кишечной непроходимости; он чаще является причиной кишечной непроходимости, чем сама карциноидная опухоль. В некоторых случаях интраабдоминальный фиброз вызывает так называемую фарфорилизацию брюшной полости, что ограничивает возможность хирургического лечения кишечной непроходимости. Ретроперитонеальный фиброз в некоторых случаях может вызвать задержку мочи с азотемией. Нередко наблюдается мезентериальная сосудистая ишемия, вызванная интенсивным местным фиброзом.