Наследственный рак яичников и его профилактика

Наследственный рак яичников и его профилактика

Что такое наследственный рак яичников

Рак яичников занимает первое место в структуре смертности от гинекологических заболеваний, поскольку при отсутствии специфических симптомов диагностируется чаще всего на поздних стадиях, когда излечение малодостижимо. К сожалению, эффективной программы скрининга рака яичников не существует, что объясняется как не достаточно высокой чувствительностью и специфичностью современных методов диагностики, так и невысокой частотой этого заболевания в общей популяции женщин. Большей частью рак яичников представляет собой заболевание, возникающее у постменопаузальных женщин и не имеющее наследственной предрасположенности.  Однако около 5-10% случаев рака яичников возникают в результате наследования генов предрасположенности к раку яичников от одного из родителей. Отличительной особенностью наследственного рака яичников является более молодой возраст его манифестации, в том числе у женщин в пременопаузе.

Для женщин с наследственной предрасположенностью к раку яичников существуют программы профилактики этого заболевания. К сожалению, эти программы предусматривают либо отсрочку беременности, как в случае с приемом пероральных гормональных контрацептивов, либо полное отсутствие возможности забеременеть в случае перевязки маточных труб или двустороннего удаления придатков. Поэтому представляется важным выявление высокой наследственной предрасположенности к раку яичников уже в молодом возрасте, что позволило бы семейным парам не откладывать решение вопросов о рождении детей с последующим принятием мер профилактики рака яичников.

Синдромы наследственного рака яичников

В настоящее время определены следующие наследственные синдромы, ведущие к развитию рака яичников: синдром наследственного рака молочной железы и яичников, синдром избирательного наследования рака яичников, синдром Линча. Все эти синдромы объединяет аутосомно-доминантная передача герминальных мутаций в генах опухолевых супрессоров. Наследование мутантной копии одного из этих генов не только отвечает за высокий риск рака в течение жизни, но и развитие рака в более молодом возрасте.

Не следует забывать, что наследование предрасположенности к раку яичников может происходить не только по материнской, но и по отцовской линии, поскольку гены предрасположенности наследуются аутосомно. Это очень важно с позиции изучения семейного анамнеза женщины. Следует изучить онкологические заболевания не только по материнской, но и по отцовской линиям.

Наследование гена предрасположенности не означает, что рак разовьется. Мутация в гене предрасположенности является только первым шагом к развитию рака. Развитие рака яичников требует, чтобы произошли еще один или несколько этапов [Knudson AG, 2001]. Именно факт наследования первого этапа канцерогенеза объясняет, почему данная женщина имеет более высокий риск развития рака, чем в общем популяции, а также почему рак часто развивается в более молодом возрасте и поражает сразу два яичника. Вторым этапом развития рака является потеря гетерозиготности в месте мутантного гена-супрессора. Этот этап почти всегда соматический, т.е. проходящий в течение жизни человека. Только прохождение клеткой этого этапа, что случается далеко не в 100% случаев, выключает функцию данного гена-супрессора. Полная инактивация гена-супрессора ведет к нарушению процессов репарации ДНК в клетке, что вызывает генетическую нестабильность, инактивацию других опухолевых супрессоров и активацию онкогенов. Этот третий этап и завершает опухолевую трансформацию клетки.

Синдром наследственного рака молочной железы и яичников

Синдром наследственного рака молочной железы и яичников характеризуется наличием семей, где многие члены имели рак яичников и рак молочной железы. Как правило, частота рака молочной железы в семьях выше, чем рака яичников. Как и другие синдромы, синдром наследственного рака молочной железы и яичников характеризуется развитием рака в более молодом возрасте и частым вовлечением в процесс обоих органов. В рамках этого наследственного синдрома встречаются больные женщины с первично множественным процессом, включающим рак яичников и рак молочной железы, а также мужчины, страдающие раком грудных желез.

Большинство семей с данным синдромом наследуют мутации одного из двух опухолевых супрессоров —  BRCA1 или BRCA2. Недавнее исследование, выполненное Rasmus с соавт. (2007), показало, что 81% семей с хотя бы двумя случаями рака яичников и одним случаем рака молочной железы имели мутацию либо BRCA1, либо BRCA2. Эти данные подтверждает результаты ранее проведенных исследований, указывавших, что подавляющее большинство синдромов наследственного рака молочной железы и яичников вызвано мутациями BRCA1 или BRCA2 [Bewtra C, 1992].

BRCA1 находится на хромосоме 17q21, содержит 22 кодирующих экзона (рис. 1). pic1BRCA2 расположен на хромосоме 13q12-13, содержит 26 кодирующих экзонов (рис. 2).pic2 Оба гена в норме участвуют в работе гемологичной рекомбинации ДНК, которая ответственна за репарацию двунитевых разрывов ДНК и сохранение генетической информации (рис. 3). Мутации этих генов, ответственные за развитие рака, расположены как в кодирующих экзонах, так и в интронах. Большинство мутаций представлены маленькими вставками или делециями, которые ведут к сдвигу рамки считывания, а также к нонсенс-мутациям и нарушениям в интронах [Hall MJ, 2009]. pic3Все эти мутации приводят к преждевременной терминации трансляции, из-за чего белок либо не образуется вообще, либо его размер и масса будут значительно ниже нормы. В дополнение к этим мутациям BRCA1, а также некоторым миссенс-мутациям, встречаются большие делеции и перестройки, которые не могут быть определены с помощью обычной ПЦР, но также должны быть оценены при проведении генетического тестирования [Walsh T, 2006].

Оба BRCA являются аутосомными генами и передаются как с матерью, так и с отцом. Поэтому одинаковое внимание должно быть уделено как материнскому, так и отцовскому семейным анамнезам во время консультации генетика. Несмотря на теоретически равную вероятность передачи мутации от отца и матери, в реальной жизни статистика такова, что наследование по материнской линии выявляется более чем в два раза чаще, чем по отцовской с соотношением 7/3 [Shulman LP, 2010]. Это происходит из-за ошибочного представления, что синдром наследственного рака молочной железы и яичников является сугубо женским заболеванием. Поэтому отцовский семейный анамнез игнорируется. Тем не менее, хотя мутация BRCA1 редко вызывает рак у мужчин, мутация BRCA2 зачастую ответственна за рак грудных желез у мужчин.

Частота мутаций BRCA в общей популяции составляет от 1:300 до 1:800 [Whittemore AS, 1997]. Мутации BRCA выявлены в 5-10% случаев рака яичников. Они также составляют 80-90% всех случаев наследственного рака яичников [Lynch HT, 2009]. Однако некоторые группы населения имеют бóльшую частоту мутации BRCA, чем в общей популяции. Например, евреи Ашкенази имеют риск наследования мутантного гена BRCA примерно 1:40. Что еще отличает эту группу, так это то, что 98% случаев мутаций представлены одним из трех вариантов: 185delAG and 5382insC в BRCA1 и 6174delT в BRCA2. В Исландии мутация 999del5 в BRCA2 ответственна за 7% всего рака яичников в стране. Поэтому генетическое тестирование этих групп населения позволяет не проводить полное секвенирование генов, а лишь проверить на наличие одной из вышеперечисленных мутаций, что ускоряет тест и снижает его стоимость.

Мутации BRCA1 имеют больший риск развития рака яичников, чем BRCA2. Например, мутации 185delAG и 5382insC в BRCA1 приводят к развитию рака яичников 37% случаев к 70 годам, а мутация 6174delT в BRCA2 приводят к развитию рака яичников в этом возрасте лишь в 21% случаев [Satogapan JM, 2002]. Интересно, что риск рака молочной железы при носительстве любой из трех вышеуказанных мутаций примерно одинаковый и составляет 85% к 70 годам.

Синдром избирательного наследования рака яичников

Синдром избирательного наследования рака яичников не связан с каким-либо определенным геном. Данный термин используется только как описание предрасположенности к раку яичников в некоторых семьях. В этих семьях есть родственники, имевшие рак яичников, но нет никого, страдавшего раком молочной железы, эндометрия, толстой кишки или любым другим онкологическим заболеванием, где описаны наследственные синдромы предрасположенности. Возможно, синдром избирательного наследования рака яичников имеет в основе неизвестную науке мутацию гена. Он также может оказаться частью одного из изученных наследственных синдромов. В последнем случае в силу тех или иных причин рак яичников развивается значительно раньше любой другой опухоли.

Во многих семьях с этим синдромом складывается впечатление о доминантном характере его наследования. Однако Stratton и соавт. (1998) оценили риск развития рака яичников в таких семьях всего лишь в 5%. Правда, эти же авторы позже указали на более высокий риск рака яичников при данном синдроме [Antoniou AC, 2000]. В любом случае женщины с этим синдромом также должны быть включены в общую группу наследственного рака яичников с соответствующими программами наблюдения и профилактики.

Синдром Линча

Рак толстой кишки является наиболее часто встречающейся опухолью при синдроме Линча (ранее разделявшегося на Линч I и Линч II). Этот синдром также ответственен за развитие рака эндометрия, уротелия, поджелудочной железы, билиарного тракта и рака яичников. Последние данные свидетельствуют, что среди женщин с синдромом Линча риск рака эндометрия выше, чем рака толстой кишки [Lynch HT, 2009].

Синдром Линча – это результат мутаций генов системы, осуществляющей репарацию ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair – MMR). Гены MMR расположены в различных хромосомах и кодируют белки, отвечающие за распознавание и репарацию повреждений ДНК, ведущих к неправильному спариванию нуклеотидов. Комплекс MSH2 в сочетании с MSH6 и MSH3 распознает специфические повреждения ДНК и связывается с ДНК в этом месте. Инактивирующая мутация MSH2 блокирует способность комплекса распознавать повреждения ДНК и всю работу системы. После распознавания места повреждения ДНК белок MLH1 (с PMS1 и PMS) обеспечивают необходимые шаги для ресинтенза цепи ДНК и устранения повреждения. Мутации MLH1 и MSH2 покрывают 90% всех случаев синдрома Линча. Мутации MSH6 и PMS2 встречаются значительно реже.

Тип мутации системы MMR дает важную информацию по рискам онкологических заболеваний. Например, сообщается, что риск рака яичников значительно выше при мутации MSH2, чем при мутации MLH1 [Watson P, 2008], а женщины с мутацией MSH6 имеют риск рака эндометрия, в два раза превышающий таковой при мутациях MSH2 и MLH1.

Механизм канцерогенеза при синдроме Линча имеет сходства с BRCA-ассоциированным канцерогенезом. Доминантное наследование мутации одного из генов MMR является первым этапом канцерогенеза. Вторым этапом является потеря второго аллеля дикого типа, т.е. потеря гетерозиготности. Этот этап ведет к генетической нестабильности, завершающей трансформацию нормальной клетки в опухолевую. Нарушение системы MMR также приводит к так называемой микросателитной нестабильности. Микросателиты – это короткие (1-5 пар нуклеотидов) полиморфные последовательности ДНК, повторяющиеся 15-30 раз в определенных участках хромосом. Клиническое значение микросателитной нестабильности состоит в том, что ее определение является маркером нарушения данной системы репарации [Pal T, 2008]. Точное подтверждение синдрома Линча требует секвенирования генов системы MMR, в первую очередь MLH1 и MSH2.

Мутации BRCA ответственны за большинство наследственных раков яичников. Синдром Линча встречается у сравнительно небольшого числа больных [Malander S, 2006]. Если при мутации BRCA рак яичников является серозным, то при синдроме Линча встречаются различные гистологические типы, в том числе эндометриоидные и светлоклеточные варианты.

Генетическое консультирование, направленное на определение синдрома Линча в семье, требует соблюдения II Амстердамских критериев ( таблица 1).

Таблица 1. II Амстердамские критерии при синдроме Линча

 

Три или более родственника с одним из Линч-ассоциированных раков: колоректальный рак, рак эндометрия, желудка, яичников, почечной лоханки/мочеточника, головного мозга, тонкого кишечника, билиарного тракта или киста сальной железы кожиИ:1) Один из данных родственников имеет первую степень родства с двумя другими

2) По крайней мере два последовательных поколения имеют случаи рака

3) По крайней мере в одном случае рак диагностирован в возрасте до 50 лет

4) Семейный аденоматозный полипоз исключен

 

Если семейный анамнез подозрителен на синдром Линча, но вышеуказанные критерии не соответствуют по причине размера семьи или ряда других факторов, определение риска может быть проведено с помощью критериев Bethesda (таблица 2). Женщины с синдромом Линча не имеют повышенного риска развития рака молочной железы. Поэтому наличие в семье рака яичников без случаев рака молочной железы, но с наличием Линч-ассоциированных опухолей (рак эндометрия, толстой кишки и др.) должно в первую очередь указывать на необходимость определения мутаций системы MMR, чем BRCA [South SA, 2009].

Таблица 2. Критерии Bethesda при синдроме Линча

 

1)      Колоректальный рак выявлен в возрасте до 50 лет2)      Присутствие синхронного или метахронного колоректального рака или других Линч-ассоциированных раков вне зависимости от возраста3)      Колоректальный рак, выявленный в возрасте до 60 лет, с высокой микросателитной нестабильностью

4)      Линч-ассоциированный рак в возрасте до 50 лет у, по крайней мере, одного родственника с первой степенью родства

5)      Линч-ассоциированный рак в любом возрасте у, по крайней мере, двух родственников с первой или второй степенью родства

 

Люди, соответствующие II Амстердамским критериям или критериям Bethesda, нуждаются в заборе крови на секверирование генов MLH1 и MSH2. Менее информативным, но и менее дорогим методом является оценка микросателитной нестабильности в образце опухоли, что в 90-95% угадывает дефицит MMR.

Риск развития рака яичников в течение жизни среди женщин с синдромом Линча составляет примерно 12%, что во много раз выше, чем в общей популяции. Интересно, что Линч-ассоциированный рак яичников в отличие от BRCA-ассоциированного чаще встречается на ранних стадиях (стадии FIGO I и II), а также является высоко- или умереннодифференцированным.

Другие генетические синдромы, вызывающие рак яичников

Опухоли яичников могут встречаться и при других наследственных синдромах (таблица 3). Однако эти синдромы редки и вызывают в основном неэпителиальные опухоли яичников, хотя в отдельных случаях сообщается о развитии серозного или муцинозного рака. Кроме редкости самих синдромов риск развития рака яичников в рамках любого из них достаточно небольшой, едва ли превышающий общепопуляционный. Тем не менее рекомендуется сделать акцент на УЗИ малого таза при наличии критериев, указывающих на один из этих синдромов.

Таблица 3. Другие генетические синдромы, вызывающие рак яичников

 

Синдром Тип наследования Ген (хромосома) Клинические проявления Опухоли яичников
Пейтца-Егерса АД STK11 (19) Пигментные пятна (рот и губы), полипы в ЖКТ, повышенный риск рака ЖКТ Опухоли стромы полового тяжа, гранулезоклеточные опухоли
Оллье АД? PTHR1 (3) Множественный диффузный хондроматоз костей, вторичные хондросаркомы, ортопедические нарушения Гранулезоклеточные опухоли
Горлина ФД PTCH (9) Базалиомы до 30 лет, суставные кисты, нарушения позвоночника Фибромы
Коудена АД PTEN (10) Гамартоматозные образования кожи и внутренних органов, повышенный риск рака молочной железы, щитовидной железы, эндометрия Рак яичников

 

Примечание: АД – аутосомно-доминантный

Генетическое консультирование и меры профилактики рака яичников

При подозрении на наследственную предрасположенность к раку яичников необходима консультация генетика. Поскольку стоимость генетического тестирования достаточно велика, в США она рекомендована только тем женщинам, которые по данным сбора анамнеза имеют значительный риск носительства мутации. Для синдрома Линча используют вышеуказанные II Амстердамские критерии. В отношении BRCA-ассоциированного рака ситуация сложнее. В США принято правило, что генетическое тестирование должны проходить женщины с риском носительства BRCA более 10%. Хотя это правило и не имеет в основе научного фундамента, а скорее призвано снизить издержки на генетическое тестирование женщин с низким риском, оно достаточно широко распространено и приходит на вооружение в других странах. На Западе существуют как математические алгоритмы, так и рекомендательные протоколы, которые на основе выяснения семейного анамнеза способны рассчитать вероятность носительства мутации BRCA. Данные алгоритмы учитывают в первую очередь степень родства с заболевшими родственниками, а также возраст выявления рака. Проблема заключается в том, что различные популяции людей имеют различные популяционные вероятности выявления мутации BRCA. Например, евреи Ашкенази имеют риск наследования мутантных генов BRCA  примерно 1: 40, тогда как остальные жители США – 1:300 или выше [Whittemore AS, 1997]. Вполне возможно, что жители других регионов имеют другие риски наследования мутации BRCA. Если взять здоровую женщину, не имеющую генетической связи с Ашкенази, у которой мать заболела раком молочной железы в возрасте 40 лет, а тетя матери заболела раком яичников в возрасте 50 лет, то по разным протоколам риск наличия у этой женщины мутации BRCA составит от 5,8% до 16% [Drohan B, 2012].Таким образом, недостатком существующих алгоритмов оценки риска носительства BRCA является не только сложность их применения и значительные затраты времени, но и то, что одна и та же женщина в разных клиниках может получить различную информацию о шансах наличия у нее наследственного онкологического синдрома, получив или не получив при этом рекомендацию пройти генетическое исследование для обнаружения этого синдрома.

Существует эффективная программа МРТ-скрининга рака молочной железы у женщин с высоким риском [Drukteinis JS, 2013], однако эффективной программы скрининга рака яичников даже в группе высокого риска пока не внедрено. Это означает, что при выявлении наследственной предрасположенности к раку яичников, например, при мутации BRCA, адекватные меры профилактики будут более эффективны, чем попытки выявить рак яичников на ранней стадии. Прием гормональных контрацептивов снижает вероятность развития рака яичников вне зависимости от степени риска. Чем дольше длительность их приема, тем ниже риск заболеть раком яичников [Narod SA., 2002]. Последние исследования не только подтвердили благоприятный эффект гормональных контрацептивов, но и показали, что более современные препараты с меньшими дозировками гормонов имеют схожий по эффективности эффект снижения риска рака яичников [McGuire V, 2004]. Не стоит забывать, что снижение риска заболевать раком яичников при приеме гормональных контрацептивов даже на 50%, как сообщают некоторые авторы [Whittemore AS, 1992; John EM, 1993], является полумерой, поскольку риск заболеть раком яичников не снижается до общепопуляционного. Кроме того, в большинстве исследований прием гормональных контрацептивов никак не влиял на риск развития рака молочной железы [Narod SA, 2002].

Другими средствами профилактики рака яичников являются перевязка маточных труб и двусторонняя овариосальпингоэктомия  [Narod SA, 2002]. Удаление яичников и маточных труб является наиболее эффективным из существующих методов профилактики рака яичников. Однако женщины после таких операций все же имеют небольшой риск развития так называемого первичного рака брюшины, который аналогичен по патогенезу раку яичников и встречается, к счастью, достаточно редко, составляя 1-2% от числа заболевших раком яичников [Ghezzi F, 2013]. Двустороннее удаление придатков матки показано только женщинам с высоким риском возникновения рака, если они больше не планируют иметь детей. Выполнение такой операции сопровождается с повышенным риском сердечнососудистых заболеваний, остеопороза и другой патологии, если вовремя не начата заместительная эстрогеновая терапия.

В последнее время активно обсуждается эффективность удаления только маточных труб без яичников с точки зрения профилактики рака [Жорданиа К.И., 2012]. В основе этой концепции лежит новый взгляд на патогенез рака яичников, когда в большинстве случаев рак изначально возникает в дистальной части маточной трубы и уже вторично распространяется на яичник (подробнее см. соответствующий раздел). Патогенез BRCA-ассоциированного рака яичников именно таков: он практически всегда возникает из маточных труб, а не из яичников [Cancer Genome Atlas Research Network, 2011]. Сохранение яичников позволило бы избежать многих осложнений, связанных с отсутствием эндокринной функции яичников. Однако до тех пор, пока эффективность операций двусторонней сальпингоэктомии не доказана, следует воздержаться от их внедрения в клиническую практику.

Список литературы

  1. Жорданиа К.И. Серозный рак яичников или серозный рак маточной трубы? Онкогинекология. – 2012. – N3. — C. 4-9
  2. Antoniou AC, Gayther SA, Stratton JF, et al. Risk models for familial ovarian and breast cancer. Genet Epidemiol. 2000; 18:173–90.
  3. Bewtra C, Watson P, Conway T, et al. Hereditary ovarian cancer: a clinicopathological study. Int J Gynecol Pathol. 1992; 11:180–7.
  4. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15.
  5. Drohan B, Roche CA, Cusack JC Jr, Hughes KS. Hereditary breast and ovarian cancer and other hereditary syndromes: using technology to identify carriers. Ann Surg Oncol. 2012 Jun;19(6):1732-7.
  6. Drukteinis JS, Mooney BP, Flowers CI, Gatenby RA. Beyond mammography: new frontiers in breast cancer screening. Am J Med. 2013 Jun;126(6):472-9.
  7. Ghezzi F, Uccella S, Cromi A, et al. Primary peritoneal cancer in Lynch syndrome: a clinical-pathologic report of a case and analysis of the literature. Int J Gynecol Pathol. 2013 Mar;32(2):163-6.
  8. Hall MJ, Reid JE, Burbidge LA, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in women of different ethnicities undergoing testing for hereditary breast-ovarian cancer. Cancer. 2009; 115:2222–33.
  9. John EM, Whittemore AS, Harris R, et al.: Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of seven U.S. case-control studies. Epithelial ovarian cancer in black women. Collaborative Ovarian Cancer Group. J Natl Cancer Inst 85 (2): 142-7, 1993.
  10. Knudson AG. Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer. 2001; 1:157–62.
  11. Lynch HT, Casey MJ, Snyder CL, et al. Hereditary ovarian carcinoma: heterogeneity, molecular genetics, pathology, and management. Mol Oncol. 2009; 3:97–137.
  12. Malander S, Rambech E, Kristoffersson U, et al. The contribution of the hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome to the development of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2006; 101:238–43.
  13. McGuire V, Felberg A, Mills M, et al. Relation of contraceptive and reproductive history to ovarian cancer risk in carriers and noncarriers of BRCA1 mutations. Am J Epidemiol. 2004; 160:613–18.
  14. Narod SA, Dube MP, Klijn J, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Nat Cancer Inst. 2002; 94:1773–9.
  15. Narod SA. Modifiers of risk of hereditary breast and ovarian cancer. Nat Rev Cancer. 2002; 2:113–23
  16. Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA. A review of the clinical relevance of mismatch-repair deficiency in ovarian cancer. Cancer. 2008; 113:733–42.
  17. Ramus SJ, Harrington PA, Pye C, et al. Contribution of BRCA1 and BRCA2 mutations to inherited ovarian cancer. Hum Mutat. 2007; 28:1207–15.
  18. Satogapan JM, Boyd J, Kauff ND, et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res. 2002; 8:3776–81.
  19. Shulman LP, Dungan JS. Cancer genetics: risks and mechanisms of cancer in women with inherited susceptibility to epithelial ovarian cancer. Cancer Treat Res. 2010;156:69-85.
  20. South SA, Vance H, Farrell C, et al. Consideration of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in BRCA mutation-negative familial ovarian cancers. Cancer. 2009; 115:324–33.
  21. Stratton JF, Pharoah P, Smith SK, et al. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105:493–9.
  22. Walsh T, Casadei S, Coats KH, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA. 2006; 295:1379–88.
  23. Watson P, Vasen HF, Mecklin JP, et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer. 2008; 123:444–9.
  24. Whittemore AS, Gong G, Imyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from 3 US population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997; 60:496–504.
  25. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J: Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 136 (10): 1184-203, 1992.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *