Мар
Промоторы опухолевого роста.
В течение определенного времени считалось, что ТФА (12-0-тетрадеканоилфорбол-13-аце-тат) не нуждается в метаболической активации для реализации своего промоторного эффекта в мышиной коже. В действительности ТФА метаболизируется с образованием моноэфиров и спирта — форбола. Механизмы этого метаболизма остаются неясными. Было показано, что тканевая эстераза способна быстро метаболизировать ТФА. Но этот фермент присутствует в коже хомячков, которые резистентны к двухстадийному канцерогенезу, и практически отсутствует в коже мышей, высоко чувствительных к нему. Известны значительные видовые и линейные различия в чувствительности к двухстадийному канцерогенезу. Крысы и хомячки практически резистентны к нему, и длительное нанесение ТФА на их кожу не вызывает развития стойкой гиперплазии. Среди мыщей имеются большие различия в степени гиперплазии, вызываемой ТФА, и чувствительности к двухстадийному канцерогенезу.
Линия мыщей SENCAR считается наиболее чувствительной: степень гиперплазии и чувствительность к инициации — промоции (количество папиллом на мышь) при сравнении с другими линиями оценивались как 5+, а у мыщей менее чувствительной линии C57BL/6 — 1+ и +/— соответственно. Предполагали, что различия чувствительности мыщей к промоторному действию ТФА объясняются генетическими особенностями его метаболизма. Сравнение метаболитов ТФАдвухлиний мыщей, отличающихся по степени указанных выше показателей, не обнаружило заметных различий. Основным метаболитом ТФА у обеих линий был форбол-13-ацетат или форбол-12-тетрадеканоат. Таким образом, линейные различия в двухстадий-ном канцерогенезе не могут быть объяснены генетическими различиями в метаболизме ТФА. ТФА является чуть ли не единственным широко используемым в лабораториях промотором, хотя обнаружено более 20 новых промоторов, по структуре отличающихся от ТФА. Они разделены на 2 группы в зависимости от их способностии связываться с форболовыми рецепторами в коже мышей: 1) промоторытипа ТФА и 2) промоторы других типов (нефорболовые промоторы). Промоторы форболового типа, действующие через форболовые рецепторы, практически идентичны протеинкиназе С. Ее активация вызывает фосфорилирование некоторых пептидов, которые служат сигналами для клеток и в конечном счете вызывают образование опухолей. Промоторы этого типа положительны в тесте на раздражение уха мышей, индуцируют орнитиндекарбоксилазу (ОДК), вызывают клеточную адгезию (HL-60), индуцируют в коже мышей активность гистидиндекарбоксилазы (ГДК) и продукцию простагландина Е2.
К этому типу промоторов относят два основных класса соединений — телеоцидины и аплизиатоксины. Телеоцидины, выделенные из Streptomyces mediocidicus и относящиеся к ин-дольным алкалоидам, представлены несколькими изомерами с разным молекулярным весом и обладают промоторной активностью в 2-3 раза меньшей, чем ТФА (А папилломы на мышь у телеоцидина по сравнению с 11 у ТФА). Аплизиатоксины были найдены в сине-зеленых водорослях в морской воде, вызвавшей зуд у нескольких сот купальщиков в 1968 г. на Окинаве и в 1980 г. на Гавайских островах. По своей промоторной активности они несколько слабее, чем наиболее потентные телеоцидины — дигидротелеоцидин В и телеоцидин. Промоторы нефорболового типа — представлены 5 соединениями: палитоксином, гапсигаргином, окадаиковой кислотой, динофизиотоксином-1 и стауроспорином. Ихпромотор-ная активностьь слабее, чем у форболовых промоторов, но все они вызывают раздражение кожи мышей и стимулируют продукцию простагландина Е2. Окадаиковая кислота обладает сильной промоторной активностью; подозревают, что она имеет специфический рецептор, т.е. иной механизм действия, чем у других промоторов. Она вызывает и другие эффекты промоторов (индукцию ОДК и ГДК, но не клеточную адгезию), палитоксин не вызывает этих эффектов. Два соединения этой группы стимулируют образование радикалов. Таким образом, оба типа промоторов обладают общими свойствами (помимо чис