Патогенез хронического миелолейкоза — механизмы развития

Патогенез хронического миелолейкоза — механизмы развития

Клоновый характер Ph-позитивного гемопоэза при хроническом миелолейкозе подтвержден обнаружением во всех гемопоэтических клеточных линиях одного типа глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту больных хроническим миелолейкозом, а также Ph-хромосомы только в гемопоэтических клетках с кариотипом 46XY у больного, имевшего мозаичный кариотип 46XY/47XXY. При t(9;22)(q34;q11) разрыв гена BCR обычно происходит между экзонами 12 (иначе обозначается как b2) и 13 (bЗ) или экзонами 13 и 14. В результате транслокации происходит слияние экзона 2 гена ABL (а2) с оставшейся на хромосоме 22 частью гена ВСЯ (с экзоном b2 или bЗ в зависимости от места разрыва гена ВСЯ) — b2а2 или b3а2. Результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, имеющего протяженность 8,5 килобазы. В зависимости от того, с каким экзоном гена BCR сливается ген ABL, кодируются 2 типа информационной (матричной) РНК (messenger, mPNA), на которой соответственно строятся 2 типа белка, отличающиеся друг от друга по длине на 25 аминокислотных остатков.

Ген BCR-ABL кодирует химерный белок с мол. массой 210 000 Д — p210BCRABL. ABL-тирозинкиназа этого белка оказывается постоянно активированной в связи с отменой физиологической супрессии фермента при перемещении его домена SH3 в результате транслокации. Это ведет к активации серин-треонинкиназы белка BCR и фосфорилированию тирозина белка CRKL — адапторного белка, фосфорилирование которого является передаточным механизмом для фосфорилирования ряда других белков. Последовательная активация ряда клеточных белков через активацию генов семейства RAS, RAF и систему митогенактивных протеинкиназ передает сигнал пролиферации к ядру клетки. Активируется и другой сигнальный путь пролиферации путем активации фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) и фактора сигнала передачи и активации транскрипции (STAT5 — signal transducter and activator of transcription).

Активация последнего пути ведет к увеличению активности ряда генов, в частности MYC и генов антиапоптотического семейства BCL-XL, что в конечном счете приводит к снижению зависимости пролиферативной активности клеток—носителей гена BCR-ABL от регулирующего влияния ростовых факторов. Показано, что степень независимости пролиферации от ростовых факторов прямо коррелирует с выраженностью экспрессии гена BCR-ABL. Одновременно активируется локализованный в районе гена BCR циклин-D — комплекс, передающий «разрешающий» сигнал, необходимый для начала перехода клетки из фазы G, в фазу S.

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *