Поздние осложнения химиотерапии — бесплодие, легочный фиброз, вторичные опухоли

В настоящее время многие больные взрослого и детского возраста вылечиваются от таких онкологических заболеваний, которые раньше считались неизлечимыми. К ним относится острый лейкоз, лимфома и рак яичка. Этого удалось достичь с помощью интенсивной комбинированной химиотерапии. Стало очевидным, что после лечения у некоторых больных проявляются отдаленные последствия химиотерапии. Этот факт заставляет признать, что интенсивная терапия должна быть оправдана продлением жизни больному и что выбор препаратов и лучевой терапии следует ограничивать тем контингентом больных, для которых это удается. Необходимо длительное наблюдение за больными, прошедшими курс лечения, поскольку некоторые осложнения развиваются спустя много лет после его окончания.

Нарушения репродуктивной функции после химиотерапии рака После проведения курса комбинированной химиотерапии у большинства мужчин подавляется сперматогенез. Наиболее сильно это проявляется после назначения прокарбазина и алкилирующих агентов и в меньшей степени после метотрексата и доксорубицина. Выраженность и продолжительность подавления сперматогенеза зависят от схемы лечения. После назначения рецептуры МОРР (мустин, винкристин, преднизон и прокарбазин) при лечении болезни Ходжкина у 95% мужчин развивается стойкое бесплодие. После лечения с применением доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина это осложнение развивается в меньшей степени, а после назначения цисплатина, винбластина и блеомицина при лечении тератомы часто наблюдается восстановление репродуктивной способности. Поражение геминативного эпителия связано с увеличением уровня сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который стимулирует сперматогенез.

Хотя у мальчиков в препубертатном периоде после проведения химиотерапии продолжительные изменения со стороны эндокринных органов не проявляются, интенсивная химиотерапия в пубертатном периоде приводит к поражению клеток Лейдига и сопровождается увеличением уровня ФСГ и лютеинизирующего гормона, а также снижением уровня тестостерона и развитием гинекомастии. Возможность развития побочных эффектов после проведения курса химиотерапии необходимо обсуждать со всеми больными мужского пола, находящимися в пери- и постпубертатном периоде. Для всех таких больных необходимо предусмотреть создание банка спермы. В течение недели, предшествующей началу лечения, следует получить три образца спермы. Если необходимо срочное лечение, то количество образцов можно сократить до двух. Больного необходимо предупредить о возможных последствиях хранения спермы. Образцы и соответствующую документацию необходимо хранить, по крайней мере, в течение 10 лет.

Также следует хранить инструкцию по уничтожению образцов в случае смерти больного. Успешное наступление беременности при искусственном оплодотворении образцами спермы из банка пока еще наблюдается не часто. При недостаточном количестве спермы или низком ее качестве в последнее время все чаще успешно применяется техника внутрицитоплазматического ее введения. Нарушения функции яичников часто развиваются после проведения курса комбинированной химиотерапии, и тем чаще, чем возраст больной ближе к возрасту наступления естественной менопаузы. Даже при непрекращающихся месячных обычно наступает субфертильность и сокращается репродуктивный возраст с ранним наступлением менопаузы. С началом лечения обычно развивается преходящая олигоменоррея. Наступление менопаузы можно определить по увеличению уровня ФСГ, которое не снимается при назначении гормонозаместительной терапии (ГЗТ). ГЗТ следует назначать всем женщинам, у которых при проведении лечения отмечается преждевременное наступление менопаузы. В настоящее время разрабатываются эффективные методы хранения овоцитов при сверхнизких температурах. Легочный фиброз после химиотерапии рака Многие цитотоксические препараты поражают легкие.

Большинство алкилирующих агентов вызывают развитие легочного фиброза и стойкие нарушения диффузионных свойств легочных альвеол. Чаще других лекарственных средств к таким последствиям приводит бусульфан. Для блеомицина характерно развитие легочных инфильтратов, которые возникают при обычно применяемой дозе, превышающей 300 мг/м\ При отмене назначения препарата количество инфильтратов может сократиться, однако часто после этого развивается хронический фиброз. Поражение печени после химиотерапии рака Многие препараты (нитрозомочевины, метотрексат, цитозинарабинозид) вызывают преходящее увеличение уровня ферментов в плазме крови, однако развитие стойких функциональных нарушений печени происходит редко. Иногда после лечения антиметаболитами отмечаются поражения печени хронического характера. Развитие вторичных раков после химиотерапии Развитие вторичных опухолевых заболеваний отмечалось у больных раком яичников и миеломой после их длительного лечения алкилирующими агентами, особенно мелфаланом и хлорамбуцилом. В обоих случаях возрастал риск развития острого миелобластного лейкоза.

Почти все алкилирующие агенты вызывают развитие лейкозов, и в настоящее время накапливаются данные, свидетельствующие о том, что возникновение вторичных раков также характерно для антрациклинов и эпиподофиллотоксинов. Показано, что при болезни Ходжкина возрастает риск развития лейкозов и рака яичников. При этом величина относительного риска у больных молодого возраста выше. За счет увеличения выживаемости больных в результате лечения этот риск уменьшается. При раке яичников увеличение выживаемости больных в результате лечения выражено в меньшей степени.

Развитие лейкоза после химиотерапии связано с возникновением специфических делеций хромосом (например, на хромосомах 5 и 7), и лейкоз трудно поддается лечению. Сообщалось о развитии рака мочевого пузыря после терапии циклофосфамидом, однако риск этого осложнения очень невелик. К развитию рака предрасполагают применение иммунодепрессантов при пересадке почки, а также подавление иммунитета при СПИДе. Наиболее часто развиваются лимфо-мы, особенно крупноклеточная лимфома мозга. В среднем, лимфомы развиваются спустя 2 года после окончания лечения, однако риск их развития сохраняется неопределенно долгое время. К числу возможных механизмов относится прямой канцерогенный эффект препаратов, снижение иммунологического «надзора» в организме и активация онкогенных вирусов у больных с подавленным иммунитетом. Дополнительное химиотерапевтическое лечение увеличивает риск развития костных раков, которые возникают при воздействии ионизирующей радиации.