Причины развития устойчивости к противоопухолевым препаратам. Гипотеза Голди—Гольдмана

Причины развития устойчивости к противоопухолевым препаратам. Гипотеза Голди—Гольдмана

Эффективность любой противоопухолевой терапии ограничено лекарственной устойчивостью, которая может быть врожденной и приобретенной, может развиваться к одному или нескольким препаратам (множественная резистентность). Высказывалось предложение, что в основе лекарственной резистентности лежат спонтанные мутации. Такие мутации быстро появляются в злокачественных опухолях. Эта концепция, гипотеза Голди—Гольдмана, была применена к росту злокачественных опухолей и имеет важное клиническое значение.

Данная теория наводит на мысль о том, что большинство злокачественных клеток вначале имеет врожденную чувствительность к химиопрепаратам, но затем развивается спонтанная резистентность разной степени. Голди и Гольдман разработали математическую модель, в которой излечение соотносится со временем появления клеток, резистентных к одному или двум химиопрепаратам. Предполагая, что есть спонтанная частота мутации, модель прогнозирует различия в размере устойчивой группы клеток опухоли того же размера и типа, которые зависят от спонтанной частоты мутации и особенностей, при которых мутация развивается. Таким образом, количественное соотношение резистентных клеток в любых опухолях, не подвергавшихся лечению, вероятно, будет небольшим и начальный ответ на лечение не будет влиять на количество резистентных клеток.

В клинической практике это означает, что полная ремиссия может быть достигнута, даже если существовала линия резистентных клеток. Однако неудачи в лечении таких больных непосредственно бы зависели от присутствия этих резистентных клеток. Такая модель спонтанной лекарственной устойчивости клеток предполагает, что для уменьшения появления клонов, устойчивых к препарату, необходимо, чтобы разнообразные эффективные лекарственные средства были применены как можно раньше при злокачественном процессе. В клеточных линиях и экспериментальных моделях на животных устойчивость к специфическим препаратам, вероятно, возникает в результате разнообразных механизмов, хотя лишь только некоторые из них имеют клиническую значимость при злокачественных новообразованиях человека. Они включают улучшение качества репарации ДНК, уменьшение поглощения лекарственного средства или увеличение оттока его из клетки, повышение или изменение активности ферментов-мишеней данного химиопрепарата, изменения в лекарственной активации/деградации, амплификацию генов и нарушение метаболизма лекарственного средства. Эти механизмы представлены в таблице ниже.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *